Innovador tratamiento de terapia génica

Una breve historia de Luxturna


Luxturna, Spark Therapeutics

      La FDA aprobó Voretigene Neparvovec (Luxturna, Spark Therapeutics), un innovador tratamiento de terapia génica única utilizado para mejorar la visión en pacientes con pérdida de visión genética debido a amaurosis congénita de Leber o retinitis pigmentosa, enfermedades retinianas hereditarias

Luxturna (voretigene neparvovec, Spark Therapeutics), un tratamiento de terapia génica para enfermedades retinianas heredadas Leber amaurosis congénita o retinitis pigmentosa causada por mutaciones bialélicas confirmadas RPE65, se convirtió en la primera terapia génica para una enfermedad hereditaria aprobada para uso clínico comercial en Estados Unidos el 19 de diciembre de 2017.

Mientras que muchos pueden no haber estado familiarizados con el medicamento antes de su aprobación, la historia de Luxturna se remonta a mediados de la década de 1980 y el Proyecto del Genoma Humano.

"Una de las preguntas a largo plazo en torno al Proyecto del Genoma Humano fue si podríamos convertir los genes en medicamentos", dijo la Dra. Katherine A. High, cofundadora, presidenta, directora de investigación y desarrollo de Spark Therapeutics y presidenta de ASGCT. desde 2004-05, dice. "Esta es una idea simple que ha llevado mucho tiempo para reducir a la práctica, pero si tenemos éxito, significa que muchas enfermedades que hasta ahora no han recibido tratamiento, ahora pueden tener la posibilidad de recibir tratamiento".

El desarrollo de Luxturna propiamente dicho comenzó en 2005, cuando High estuvo en el Philadelphia Children's Hospital, en colaboración con la Dra. Jean Bennett y su equipo en la Universidad de Pensilvania. El primer ensayo clínico comenzó en 2007 y el ensayo de fase III comenzó en 2012.

"No perdimos ningún tiempo para comenzar", Bennett, el F.M. Kirby, profesor de Oftalmología en la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pennsylvania, dice. "Pasamos los siguientes 8 meses generando y optimizando el plásmido que se utilizó para generar el vector. Eso requirió una gran cantidad de trabajo de laboratorio ".

Cuando Bennett y High finalmente se sintieron satisfechos con su capacidad para administrar eficientemente la proteína RPE65, aún había obstáculos que el equipo tenía que superar, aunque estos eran institucionales.

Incluso con el máximo apoyo, siempre hay desafíos cuando las instituciones se unen en colaboración. Más allá de las preocupaciones regulatorias de la terapia génica innovadora, el equipo que desarrolla Luxturna tuvo que navegar por las juntas de revisión institucional de ambas organizaciones.

"Terminaron uniendo ambas juntas debido a este estudio. La otra cosa era el equipo, no teníamos el equipo que necesitábamos, así que traje equipo de Penn o compré el mío. Tampoco teníamos un modelo de perro, así que compré perros afectados de un colega de la Universidad de Missouri y los crié yo mismo para poder verificar el rescate en un modelo canino ".

Después del estudio, Bennett adoptó oficialmente los perros utilizados en el modelo canino.

En 2007, comenzó el primer ensayo de Fase I de Luxturna y compitió con otros dos ensayos de terapia génica para las enfermedades retinianas hereditarias. Cuando concluyó la fase I de prueba dos años más tarde, los resultados generaron sorpresa en la comunidad científica.

"Estuve en el RAC [Consejo Asesor de ADN Recombinante] cuando se presentó el primer ensayo clínico para probar esta estrategia y recuerdo que todos quedaron muy impresionados con los datos preclínicos de su modelo de perro", dijo la Dra. Helen E. Heslop, Presidenta de ASGCT y Director del Centro de Terapia Celular y Genética en Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital y Houston Methodist Hospital dice. "Mostraron cómo los perros no podían navegar a través de una carrera de obstáculos, pero después de recibir esta terapia genética podían atravesarla fácilmente".

En última instancia, tras largas conversaciones con los reguladores de la industria, High, Bennett y su equipo de investigación tendrían que diseñar un estudio para tratar ambos ojos en lugar de tratar un ojo y usar el otro ojo del paciente como control.

"Después de establecer la seguridad de [inyectar el segundo ojo] y observar signos de eficacia, comenzamos el ensayo de Fase III", dice High. "El ensayo de fase III para voretigene fue el primer estudio aleatorizado controlado de Fase III para la terapia génica para una enfermedad genética".

Las enfermedades retinianas hereditarias son condiciones tan raras que no hubo suficientes datos históricos para establecer un grupo de control, por lo que se desarrolló un estudio de control aleatorizado para las pruebas de Fase III: un grupo de pacientes no recibiría el tratamiento. Internamente, High dice que había preocupaciones de que los participantes en el grupo de control se fueran a otros estudios competitivos. Como parte del diseño del estudio, los miembros del grupo de control pudieron cruzar y recibir Luxturna después de un año. Ninguna persona se fue del estudio. Cada participante en el grupo de control cruzó al grupo de tratamiento después del estudio de un año.

Los resultados innovadores del ensayo de fase III 2012 se publicaron en la edición de julio de 2017 de The Lancet. En octubre de 2017, Luxturna se dirigió al Comité Asesor de la FDA para una posible recomendación para su aprobación: el comité recomendó por unanimidad a Luxturna, la primera terapia genética entregada directamente a una persona, para su aprobación en los Estados Unidos.

Aprobación y futuro de Luxturna

El equipo de desarrollo tuvo que apresurarse entre la recomendación unánime para la aprobación del Comité Asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos y la aprobación pionera de Luxturna. Hubo visitas guiadas, cuestionarios y entrevistas mientras la administración deliberaba, pero fue principalmente un juego de espera en contra de la fecha de la Ley de Tarifas de los Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA) del 12 de enero de 2018 asignada después de la designación de Revisión Prioritaria que vino con la recomendación .

"Hubo un montón de apiñamientos y anticipaciones en el período previo a la reunión del consejo asesor, y un gran alivio cuando la recomendación unánime se redujo", dice Bennett. Si bien el verdadero impacto de Luxturna aún está por verse, el campo de la terapia genética tiene la esperanza de que la aprobación histórica abra la puerta a tratamientos duraderos y potencialmente curativos para las enfermedades de la ceguera heredadas.

"Esta es una clase de enfermedades para las cuales no ha habido tratamientos farmacológicos", dice High. "Hay más de 250 genes implicados en la visión y esperamos que esto allane el camino para el desarrollo del tratamiento de otras enfermedades retinianas hereditarias y causas de ceguera congénita".

Además de abrir la puerta a más investigaciones sobre la enfermedad de la retina hereditaria y las enfermedades asociadas ceguera, Luxturna abre la puerta a un campo completo de tratamientos potenciales actualmente en desarrollo como la primera terapia genética de vectores AAV entregada directamente a una persona.

"Esto es lo que podría considerar terapia génica clásica cuando tiene un paciente que tiene una enfermedad hereditaria y administra un gen corregido administrado por AAV", dice Heslop. "Es emocionante tener el primer producto de terapia genética para una enfermedad hereditaria que usa un vector viral".

Ese es un hito importante. Independientemente de lo que viene después, High y Bennett están extremadamente orgullosos de lo que su equipo ha podido lograr como parte de este proyecto, ahora una década en gestación entre el inicio y la aplicación comercial.

"Para mí, es solo una increíble experiencia médica científica. Ver algo desde el banco de laboratorio hasta la aprobación es algo que muy pocas personas tienen la oportunidad de experimentar ", dice Bennett. "Nuestro equipo ha trabajado tan bien para generar algo que realmente puede ayudar a las personas a ayudarles a ver mejor y cambiar sus vidas.

"Muchas gracias por el éxito de este proyecto se remonta a Gordon Gund, que tiene retinitis pigmentosa y comenzó una fundación para investigar formas de curar enfermedades cegadoras como la suya.

Es gracias a los pacientes que se ofrecieron como voluntarios para ser parte de esto y les ofrecieron gran parte de su tiempo. Aprendimos mucho de ellos y realmente lo usamos en el desarrollo de Luxturna.

Y finalmente, es muy difícil encontrar un cirujano de retina que esté dispuesto a pasar el tiempo inyectando miles de ratones y otros animales y luego ser la primera persona en inyectar a un niño con una enfermedad no letal con una terapia génica. Todas esas personas han sido parte de esto y todas esas personas deben ser reconocidas ".





 


Publicado el miércoles 20 de diciembre de 2017 en Retina

Fuente: The American Society of Gene & Cell Therapy

Enlace: https://www.asgct.org/education/disease-treatments/inherited-retinal-disease

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